Issa Rae wurde als Tochter eines aus dem Senegal stammenden Mediziners geboren, ihre Mutter kommt aus Louisiana. Die beiden lernten sich während eines Studienaufenthaltes in Frankreich kennen. Nach einigen Umzügen ließen sich die Eltern mit ihren fünf Kindern in View Park-Windsor Hills nieder. 1988 übersiedelten sie nach Dakar, der Heimatstadt ihres Vaters, rund zwei Jahre später kehrten sie nach Windsor Hills zurück.
Rae besuchte die King/Drew Magnet High School of Medicine and Science, wo sie erste Bühnenerfahrungen sammelte und an Schulaufführungen teilnahm. Anschließend studierte sie an der Stanford University Afrikanistik und African American studies im Hauptfach. Das Studium schloss sie 2007 ab. Während des Studiums begann sie mit dem Schreiben, unter anderem adaptierte sie School Daze von Spike Lee für die Bühne. Außerdem produzierte sie erste Videos für das 2005 gegründete Videoportal YouTube. Nach dem Studium erhielt sie ein Stipendium des Public Theaters in New York City.
Ab 2011 produzierte sie die Youtube-Serie The Misadventures of Awkward Black Girl, zu der sie das Drehbuch schrieb, bei der sie Regie führte und in der sie die Hauptrolle spielte. Aufgrund des Erfolges der Serie erhielt sie Anfragen von verschiedenen Produktionsgesellschaften und Sendern, so auch 2013 vom Sender HBO, für den sie in der Folge das Konzept zur Serie Insecure lieferte. Die erste Staffel wurde ab 2016 erstmals ausgestrahlt, 2018 gab HBO die vierte Staffel in Auftrag. Rae spielt darin die Hauptrolle der Issa Dee. Für ihre Darstellung in Insecure wurde sie unter anderem 2017 und 2018 für einen Golden Globe und 2018 für einen Emmy nominiert und im Rahmen der Satellite Awards 2018 in der Kategorie Beste Darstellerin in einer Serie – Komödie/Musical ausgezeichnet.
2014 listete Forbes sie als eine der 30 Under 30 in der Kategorie Hollywood & Entertainment. 2015 veröffentlichte sie ihre Memoiren unter dem Titel The Misadventures of Awkward Black Girl, die auf der Bestsellerliste der New York Times landeten. 2019 wurde sie in den USA nach John Legend die zweite prominente Stimme für Google Assistant.
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